T&E - Analítica






PERFIL DE DISSOLUÇÃO

 

 

 

DISSOLUÇÃO E PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO (PDC)

 

    Tanto para a Dissolução como para o Perfil de Dissolução, de forma simplificada, busca-se entender o processo no qual o ativo ou fármaco é liberado da forma farmacêutica a tornar-se disponível para o processo de absorção no organismo.

Como ensaio de laboratório “in vitro” está em determinar o quanto o ativo ou fármaco fica solúvel em determinado líquido (meio). Desta forma pode-se avaliar a solubilidade de cápsulas, comprimidos, suspensões, adesivos transdérmicos, anéis vaginais assegurando a qualidade das formulações durante o desenvolvimento.

 

A Dissolução envolve tempo para a solubilização ou liberação do fármaco. Desta forma pode-se classificar os ensaios de dissolução para medicamentos como:

 

     I.        Ensaio de dissolução de um único ponto;

   II.        Ensaio de dissolução de dois pontos;

 III.        Perfis de dissolução obtidos a partir da porcentagem dissolvida de fármaco em diferentes tempos de amostragem.

 

     O perfil de dissolução (PD) quando comparado a outros produtos similares em forma farmacêutica e apresentação, recebe o nome de perfil de dissolução comparativa (PDC). Trata-se da cinética de dissolução do ativo na forma farmacêutica, sólida, suspensão, semissólida, adesivos transdérmicos, anéis vaginais, entre os necessários. A cinética possui em seus eixos a % do fármaco liberado (dissolução) x tempo de liberação, conforme gráficos ilustrativos abaixo.

 

 

Resultado de imagem para perfil de dissolução comparativoResultado de imagem para perfil de dissolução comparativo

 

 

     O PDC é solicitação formal da ANVISA para o registro de medicamentos novos, similares e genéricos.

O resultado do PDC permite observar a similaridade de dissolução em tempos distintos, desta forma pode-se constatar a proporcionalidade entre dosagens, momentos de dissolução para uma previsão à bioequivalência.

 

Quando precisa do PDC:

     É um resultado “iv” (in-vitro) comparativo entre duas formulações. Desta forma será necessário a apresentação quando da mudança de local de fabricação, mudança de fabricante de insumos, como Pré-Requisito indispensável para o estudo de Biodisponibilidade/Bioequivalência e atendimento de exigências da ANVISA.

     Para o ensaio de dissolução ou perfil de dissolução faz-se necessário ter a definição do meio (líquido no qual ocorrerá a exposição do produto contendo o fármaco para observar sua liberação). Caso não haja disponível tal meio quer por estudos compendiais ou métodos indicativos de estabilidade, faz-se necessário o estudo de obtenção do DOSSIÊ DE DISSOLUÇÃO. O dossiê de dissolução é um estudo complexo no qual são utilizados diferentes aparatos, diferentes meios, diferentes pHs, desafio do valor de Q, entre ou desafios solicitados na RDC 31 de 11 de agosto de 2010.

     Os Principais Meios de Dissolução estão descritos abaixo, porém pesquisas e aparatos, podem definir novos, meios, porém, devem ser submetidos aos órgãos oficiais para aprovação. Para que haja dissolução do ativo deve-se considerar o fator solubilidade. Neste caso os meios considerados para a dissolução do ativo são aqueles que se aproximam da relação “in-vivo”.

 

 

Meios considerados mais comuns:

 

·         Água;   HCl 0,1molar pH = 1,2

·         Tampão Fosfato pH= 5,8 a 7,2  

·         Tampão Acetato pH=4,1 a 5,5

 

 

Meios enzimáticos – meio aquoso:

·         Suco gástrico simulado (pepsina/ NaCl/ HCl pH 1,2);

·         Suco gástrico simulado s/enzima (NaCl/ HCl pH 1,2);

·         Suco entérico simulado (pancreatina/ NaH2PO4/ NaOH pH 6,8);

 

 

Meios não convencionais:

·         Hidróxido de Sódio ao pH> 7,0 até 10,0 (exemplos: diosmina/espiridina- pH=9,0; isotretinoína-pH=10)

·         Polissorbato 20 em HCl 0,1 N + pepsina            

·         Meios com elevado teor de surfactantes

 

 

PRODUTOS SEMI-SÓLIDOS: De acordo com a RDC 31 de 11 de agosto de 2010, os perfis de dissolução de produtos semissólidos são substituídos pelo ensaio de Permeação Cutânea, Inseridos no SINEB e só pode ser realizado por laboratório habilitados pela ANVISA em Equivalência Farmacêutica.

 

     Os produtos semissólidos, como pomada e creme, o perfil de dissolução comparativo utiliza de equipamento específico denominado de Difusor Transdérmico, o qual realiza o ensaio denominado de Permeação Cutânea ou ainda de Teste “in vitro” de Performance.

 

image002

 

 

     O ensaio ocorre em célula de FRANZ a qual recebe o semissólido separado do meio por meio de uma membrana previamente definida em diâmetro de corte. O tempo de contato é estipulado, assim como as coletas para análise do fármaco liberado pelo meio através da membrana. Este ensaio avalia a passagem de uma substância quando adicionada sobre a derme que em ação sistêmica ocorre a absorção percutânea.

 

   

SINEB

     A sigla que estabelece o nome SINEB significa: Sistema Nacional de Informações de Estudos de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência.

Estudos como: Permeação Cutânea, PDC, Equivalência Farmacêutica, Bioisenção, Bioequivalência são obrigatoriamente inseridos neste sistema “on line” da ANVISA.

 

 

 

Para iniciar um estudo de Bioequivalência é necessário ter-se concluído o estudo de Equivalência farmacêutica e estar inserido no SINEB.

 

 

 

TÉCNICAS ANALÍTICAS

Para as quantificações as técnicas analíticas, estarão em função da molécula e dos recursos analíticos a ela empregados, dentre as técnicas mais utilizadas estão:

·         Cromatografia em fase Gasosa (GC – FID- ECD-TCD-MS-Head Space);

·         Cromatografia em fase Líquida (UPLC ou HPLC- UV/Vis; Fluorescência; ELSD);

·         LC-MS/MS: Espectrometria de Massas acoplada ao HPLC ou UPLC; 

·         ICP- OES (Plasma Induzido-Simultâneo e Sequencial); AA - (Absorção Atômica) e FC (fotometria de chama), Gerador de Hidreto.

·         Determinação da pureza de pico utilizando do DAD.

·         Absorção a luz Ultravioleta e Visível

 

Os sistemas de dissolução oferecidos pelo Centro T&E Analítica, possuem os seguintes aparatos:

 

·         USP Aparato 1 – Cesta Rotatória; 

·         USP Aparato 2 – Pás; 

·         USP Aparato 5 – Pá sobre disco; 

·         USP Aparato 6 – Cilindro Rotativo.

Obs.: os aparatos 5 e 6 são utilizados para transdérmicos, adesivos, etc.

 

 

CUBAS

As cubas convencionais são em vidro ou poliméricas, transparentes ou âmbar. O volume e a forma das cubas são importantes para a obtenção dos resultados.

A cuba padrão de um dissolutor possui volume de  900mL, são recipientes abertos de forma cilíndrica e fundo hemisférico.

 

·         Cuba de 900mL – fundo hemisférico;

·         Cuba de 900mL (Peek Vessel) -  fundo pretuberante interno;

·         Cuba de 500mL – fundo hemisférico;

·         Conjunto de mini cubas e mini pás - 250 ml;

 

Obs.: quando da alteração de cuba, como o uso de Peek Vessel, deve-se consultar a ANVISA para a condução dos ensaios, visto possuir vortex de maior intensidade.

Obs.: Outras técnicas podem ser utilizadas, sempre dependentes da estrutura da molécula. Tais metodologias devem ser acompanhadas de explicação científica e validadas de acordo com a resolução em vigor.